• 施一公——结构生物学家
  • 发布时间:2020-06-30 07:41 | 作者:admin | 来源:原创 | 浏览:1200 次
  • 施一公 国藉:中国 主要成就:结构生物学家,系统地揭示了哺乳动物、果蝇和线虫中细胞凋亡通路的分子机理,已有若干研究成果申请专利,用于治疗癌症的药物研发。 主要作品:国际权威学术杂志发表学术论文百余篇,其中作为通讯作者在《细胞》发表11篇、《自然》发表7篇、《科学》发表3篇。 一、简介 1967年5月5日出生于河南省郑州,1989年毕业于清华大学,1995年在美国约翰霍普金斯大学获博士学位。 曾获国际赛克勒生物物理学奖、香港求是科技基金会杰出科学家奖、谈家桢生命科学终身成就奖、瑞典皇家科学院颁发的2014年度爱明诺夫奖等奖项。美国艺术与科学院院士、美国国家科学院外籍院士、欧洲分子生物学组织外籍成员。 他带领的研究团队成功揭示剪接体的高分辨率结构及其工作机理,为揭示与剪接体相关遗传病致病机理提供重要的结构基础,该研究成果已于8月21日在线发表于美国《科学》杂志。 二、主要成就 主要从事细胞凋亡及膜蛋白两个领域的研究。 主要运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制,集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究;与重大疾病相关的膜蛋白结构与功能的研究;细胞内生物大分子机器的结构与功能研究;选择癌症作为自己的主攻方向,研究的课题是:细胞凋亡和癌症发生的分子机理。致癌原因一直是全球科学家致力研究的目标之一。 附:盘点施一公近几年来的重量级研究(参考生物谷) 1.在《Science》发两篇论文报道剪接体三维结构 2015年8月21日,施一公教授研究组在国际顶级期刊《科学》(Science)同时在线发表了两篇背靠背研究长文,题目分别为“3.6埃的酵母剪接体结构”(Structure of a Yeast Spliceosome at 3.6 Angstrom Resolution)和“前体信使RNA剪接的结构基础”(Structural Basis of Pre-mRNA Splicing)。 第一篇文章报道了通过单颗粒冷冻电子显微技术(冷冻电镜)解析的酵母剪接体近原子分辨率的三维结构,第二篇文章在此结构的基础上进行了详细分析,阐述了剪接体对前体信使RNA执行剪接的基本工作机理。清华大学生命学院博士后闫创业、医学院博士研究生杭婧和万蕊雪为两篇文章的共同第一作者。 2.发表最新综述解析转运新机制 发表了题为“Common folds and transport mechanisms of secondary active transporters”的综述文章,聚焦于继发性主动转运作用元件的常见折叠,以及共有的转运机制。通过一些结构信息,分析新发现结构,生化和计算模拟证据相关的作用机制。相关成果公布在《生物物理年度评论》(Annu Rev Biophys)杂志上。 继发性主动转运(Secondary active transporters)也称联合转运(Cotransport),是指某种物质能够逆浓度差进行跨膜运输,但是其能量不是来自于ATP分解,而是由主动转运其他物质时造成的高势能提供的转运方式。继发性主动转运活动形成的势能贮备,还可用来完成一些其他物质的逆浓度差的跨膜转运,如小肠上皮和肾小管上皮细胞对葡萄糖、氨基酸等营养物质的吸收现象。 3.Cancer cell发表癌症研究新文章 TIPE3是促进癌症的磷酸肌醇第二信使分子的转移蛋白。这一研究发现发表在《癌细胞》(Cancer cell)杂志上。 磷酸肌醇类化合物作为重要的第二信使分子,在细胞信号传导中发挥着重要作用,并且显示出良好的生理活性。磷酸肌醇在细胞体内传导信号的机理与磷酸肌醇的生成、代谢及生物转化过程有着密切联系,其本质是这些分子在酶的作用下发生了磷酸化、去磷酸化等化学反应,并与磷酸肌醇受体相互作用。这些反应过程相互交替,呈现出极为复杂的网络调控系统。近年来,磷酸肌醇信号通路在癌症中的作用日益受到重视,超过一半的人类癌症发现磷酸肌醇信号异常上调。但目前对于癌症形成过程中磷酸肌醇信号的调控机制尚未完全理解。 4.Nature:揭示γ-分泌酶原子分辨率结构 日前,清华大学教授施一公团队与国外学者合作,构建了分辨率高达3.4埃的人体γ-分泌酶的电镜结构,并且基于结构分析了γ-分泌酶致病突变体的功能,为理解γ-分泌酶的工作机制以及阿尔茨海默氏症的发病机理提供了重要基础。相关成果在《自然》发表。 阿尔茨海默氏症是最为严峻的老年神经退行性疾病之一,但其发病机理尚待揭示。目前研究已知β-淀粉样沉淀是该病的标志性症状之一。而β-淀粉样沉淀的产生是APP蛋白经过一系列蛋白酶切割产生的短肽聚集而来。在此切割过程中,最关键的蛋白酶是γ-分泌酶。γ-分泌酶由四个跨膜蛋白亚基组成,其中,编码Presenilin(PS1)蛋白的基因中有200多个突变与阿尔茨海默氏症病人相关。γ-分泌酶在阿尔茨海默氏症的发病中扮演着重要角色。 研究人员通过收集更多的数据、大量的计算并升级分类方法,计算构建出3.4埃原子分辨率γ-分泌酶的三维结构,可以观察到绝大部分氨基酸的侧链以及胞外区部分糖基化修饰和结合的脂类分子。在高分辨结构的基础上,施一公研究组对PS1上的致病性突变体进行了研究,发现这些突变主要集中在两个较为集中的区域内。他们对于其中一些突变体进行了生化性质的研究,发现这些突变会影响γ-分泌酶对于底物APP的酶切活性,然而对切割活性的影响却有所不同。 5.发表最新PNAS文章器 解析了转运蛋白AdiC 介导pH依赖性底物转运的分子机制。相关论文“Molecular mechanism of pH-dependent substrate transport by an arginine-agmatine antiporter”发表在8月18日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。 6.PNAS:发表凋亡研究新成果 来自清华大学的施一公院士与他的同事们在新研究中揭示出了Apaf-1凋亡体(apoptosome)激活caspase-9的分子机制。相关研究论文刊登在了近期出版的《PNAS》杂志上。 细胞凋亡是生物体内绝大多数细胞在一定发育阶段由基因调控的、自主的、有序的死亡过程,它对于组织进化、器官发育和机体自身稳定的维持起着重要作用。由于凋亡失调与肿瘤、神经变性、自身免疫疾病、心脏病和其他一些功能紊乱的发生密切相关,因此,凋亡作为生命科学研究中的热点问题引起人类越来越广泛的关注。 7. Cell综述:X射线晶体学技术和结构生物学的历史与现状 X射线晶体学技术是人们了解原子世界的利器,人们通过这一技术获得了许多重要的生物学结构。在晶体学技术百年诞辰之际,Cell杂志发表了清华大学施一公教授的前沿文章。这篇综述性文章全面介绍了X射线晶体学技术和结构生物学的历史和现状。 1914年,德国科学家Max von Laue因为发现晶体中的X射线衍射现象,获得了诺贝尔物理学奖,这一发现直接催生了X射线晶体学。从那以后,研究者们用这一衍射技术解析了大量复杂分子的晶体结构,从简单的矿物、高科技材料(如石墨烯)到病毒等生物学结构。 自1957年确定了肌红蛋白的结构以来,X射线晶体学技术就成为了结构生物学的重要工具,为人们不断揭示生命的奥秘。这一技术不仅增进了我们对细胞的认识,还大大推动了现代医学的发展。 8.颜宁、施一公Nature再发重量级成果 清华大学和MRC分子生物学实验室的研究团队通过单颗粒低温电子显微技术,解析了兔RyR1与其调节子FKBP12结合时的结构,总体分辨率达到了3.8 埃。这一成果发表在Nature杂志上网站上,文章的通讯作者是清华大学的颜宁教授、施一公院士和MRC分子生物学实验室的jors H. W. Scheres。 Ryanodine受体(RyR)是细胞内一种高度导电的钙离子通道,在肌肉的兴奋-收缩偶联中起到了关键性的作用。哺乳动物共有三种RyR(RyR1、RyR2和RyR3),这三种RyR共享70%的序列。其中RyR1和RyR2主要在骨骼肌和心肌表达,而RyR3是在大脑中发现的。 RyR是已知最大的例子通道,这个同源四聚体的每个原体(protomer)含有差不多五千个残基。RyR主要分为细胞质区域和跨膜区域,四个相同的跨膜片段围出了核心通道,而细胞质区域负责感知多种配体,包括离子和蛋白(钙离子是RyR的主要调节子)。在此基础上,RyR可以应答不同刺激的复杂调控。 9.施一公研究组首次揭示阿尔茨海默症致病蛋白结构 在世界上首次揭示了阿尔茨海默症(俗称老年痴呆症)发病直接相关的人源γ分泌酶复合物的精细三维结构,为理解γ分泌酶复合物的工作机制及阿尔茨海默症的发病机理提供了重要线索。该成果在英国《自然》杂志在线发表。 阿尔茨海默症的发生和大脑中淀粉样斑块的形成密切相关。淀粉样斑块是由膜整合蛋白酶复合物γ分泌复合酶异常切割“淀粉样前体蛋白”APP而产生过量易聚集的Aβ42肽所致。 10.Cell Res.:施一公等解析Beclin1蛋白结构及新作用 近日,《细胞研究》(Cell Research)杂志发表了清华大学生命科学学院,清华大学-北京大学生命科学联合研究中心的研究人员的研究成果。研究人员通过结构生物学分析方法,解析了一种关键蛋白的新作用,并提出了解析这一蛋白生物学功能的重要框架。 Beclin 1基因也称为BECN 1基因,最早是由于Liang等人在致死性Sinbis病毒性脑炎的大鼠中发现的,其编码蛋白是一种分子量为60ku的蛋白。之前的研究显示Beclin 1基因在自噬作用中扮演了重要的角色,并且与肿瘤的发生有关,但是至今这一基因功能的分子机制,科学家们仍然不大清楚。 11.Nature:施一公邓兴旺研究组合作揭示植物感受UVB分子机理 清华大学施一公教授研究组、北京大学邓兴旺教授研究组合作在《自然》在线发表了题为“Structuralbasisofultravi olet-BperceptionbyUVR8”的论文,解析了植物拟南芥感受紫外线B波段(280-315nm)的光受体UVR8的晶体结构,并对其感光机理做出了解释。 在植物的生长过程中,光发挥着极其重要的作用,包括提供能量,调控植物生长、发育的各个阶段(例如发芽、开花等)。植物对于光的感受,是通过一类叫做光受体的蛋白执行的,光受体感受光信号,再把信号传给下游调控因子,从而使植物做出相应反应。对光受体感光机理的研究,吸引了众多生物学家的目光。植物的红光/红外光受体、蓝光受体发现较早,目前都有比较深入的功能和结构方面的研究。但是紫外线B波段的光受体,在2011年4月才被鉴定,研究人员发现,在拟南芥中,一个名为UVR8的蛋白正是人们寻找了许久的紫外线B波段的光受体。生化实验为其感光机理提供了一些线索,表明紫外线(280-315nm)照射会使UVR8从二聚体变为单体,但是具体分子机理的阐明,还有赖于高分辨率的结构。 12.Nature:施一公等解析γ-氨基丁酸反向转运蛋白GadC晶体结构 2012年3月11日,清华大学生命学院施一公教授研究组在《自然》(Nature)在线发表了名为“Structure and mechanism of a glutamate-GABA antiporter”的科研论文,报道了大肠杆菌谷氨酸:γ-氨基丁酸(GABA)反向转运蛋白(GadC)的晶体结构,并结合生化实验提出了GadC转运底物的可能机制。 13.Cell Res:施一公等揭示细菌耐酸机制 L-谷氨酰胺通过酶促反应释放氨,使得大肠杆菌获得了耐酸性。相关论文“L-glutamine provides acid resistance for Escherichia coli through enzymatic release of ammonia”发表在《细胞研究》(Cell research)杂志上。 食物传播性细菌对于全球健康构成威胁。1982年,大肠杆菌菌株O157:H7就引发了全球大流行。2011年,大肠杆菌菌株O104:H4导致了欧洲疫情爆发,造成18人死亡,每500人中有一人染病。为了能够通过pH值约为2的胃,以及在其他酸性环境中存活,大肠杆菌形成了精密的耐酸性系统(ARs)。 14.Science:施一公等揭示TALE蛋白特异性识别DNA分子机制 2012年1月5日的《科学》在线报道称,清华大学颜宁教授研究组、施一公教授研究组以及美国普渡大学朱健康教授合作研究,揭示转录激活因子样效应蛋白(TALE)特异识别DNA的分子机理。 TALE(Transcription Activator Like Effectors)植物致病菌Xanthomonas通过III型分泌系统注入到宿主细胞内的一种蛋白质。TALE蛋白的奇特之处在于它的DNA结合结构域——该DNA结合结构域不同于其他已知的DNA结合结构域。它是由不同数量的重复单元组成,每一个重复单元特异识别一个DNA碱基对。大多数情况下每个重复单元由34个氨基酸组成。这34个氨基酸中除了第12,13位的氨基酸变化较大之外,其他氨基酸高度保守。这两个不保守的氨基酸被命名为RVD(repeat variable diresidue)。每个重复序列中12,13位的氨基酸和识别的核苷酸种类有特殊的一一对应关系。TALE蛋白的特异DNA序列识别以及灵活的可组装性为它们在分子生物学中的应用提供了巨大的前景,科学家们可以设计组装任意的TALE单元去识别目标DNA双螺旋序列。这一特性已经被用来构造切割特异双链DNA序列的DNA酶TALEN (TALE nuclease),成功用于在细胞基因组中引入定点突变、定点敲除等操作。理解TALE识别DNA的分子机制,会极大地促进其在生命科学领域的应用。 15.Nature:施一公研究组发表论文报道MecA-ClpC复合物晶体结构 清华大学生命科学院施一公教授领导的研究组与王佳伟副教授合作在《自然》在线发表论文,报道原核细胞蛋白酶体调节亚基MecA-ClpC异六聚体结构与功能的研究。 ATP依赖的可调控蛋白质水解广泛存在于大多数生命体中,对于及时清除机体内的垃圾蛋白以及调节蛋白具有十分重要的作用。原核生物中负责这一功能的蛋白酶体由调节亚基-Clp/Hsp100家族成员同催化亚基ClpP两部分组成。研究发现,Clp/Hsp100家族蛋白都是以六聚体形式执行功能。ClpC是Clp/Hsp100家族的重要成员,含有两个AAA+(ATPasesassociatedwithdiv ersecellularactivities)结构域(核酸结合结构域),与该家族其它成员不同的是,ClpC的六聚体形成及其进一步的激活需要接头蛋白MecA的参与。利用ATP水解的能量,激活后的六聚体MecA-ClpC分子能够去折叠特异性蛋白质底物,并将生成的去折叠多肽链转运到ClpP中降解。但是,MecA如何介导ClpC形成六聚体并激活ClpC的分子机制一直都没有明确的解释。
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